阿爾茨海默病（AD）的發(fā)現(xiàn)至今已過去了一個(gè)多世紀(jì)，但在十大致命的疾病中，阿爾茨海默病仍然是唯一一個(gè)不能預(yù)防，治療及治愈的疾病。隨著人類壽命延長，老年人口數(shù)增加，阿爾茨海默病患者也越來越多。僅在美國，就有超過500萬的人口罹患阿爾茨海默病。其中，β-樣淀粉蛋白斑塊及tau蛋白異常磷酸化是阿爾茨海默病的主要生化特征。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心統(tǒng)計(jì)，這個(gè)數(shù)字在本世紀(jì)中葉將達(dá)到增加到1400萬。
近日，來自麻省理工學(xué)院（MIT）皮考爾學(xué)習(xí)與記憶中心的研究小組在Nature雜志上發(fā)表了一項(xiàng)令科學(xué)家們興奮不已的研究，他們僅用特定頻率閃爍的LED燈，就大大減少了阿爾茨海默病模型小鼠視覺皮層中的β-淀粉樣蛋白斑。通過激發(fā)γ腦電波，研究人員不僅能抑制大腦β-樣淀粉蛋白斑塊的產(chǎn)生，還可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β-樣淀粉蛋白斑塊。
不過，研究人員表示，這種治療方法是否可以應(yīng)用于人類，還需要進(jìn)一步研究。一旦成功，該療法的應(yīng)用潛力將十分巨大，因?yàn)檫@是一種無創(chuàng)的、容易開展的治療方法。
大腦活動(dòng)時(shí)，許多神經(jīng)元同步放電就可以產(chǎn)生腦電波。根據(jù)頻率的不同，這些腦電波被劃分為不同波段，包括α、θ、β和γ波。γ波的頻率在25-80Hz之間，與注意力、認(rèn)知和記憶力等大腦功能密切相關(guān)。此前的研究表明，阿爾茨海默病患者往往出現(xiàn)γ波受損癥狀。
光遺傳學(xué)技術(shù)刺激γ波
在該研究中，研究人員利用基因工程建立阿爾茨海默病模型的小鼠，但這些小鼠尚未出現(xiàn)斑塊沉積或者相關(guān)行為癥狀。研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠在走迷宮的過程中，腦部的γ波出現(xiàn)了損傷。接下來，研究人員利用光遺傳學(xué)技術(shù)，以40Hz頻率的γ波刺激海馬（與記憶形成相關(guān)的一個(gè)腦區(qū)）。光遺傳學(xué)技術(shù)可以讓科學(xué)家們利用光照來控制經(jīng)基因工程修飾的神經(jīng)元的活性。通過這種方法，研究人員激活了大腦中的中間神經(jīng)元，后者進(jìn)而同步化興奮神經(jīng)元的γ活動(dòng)。
經(jīng)過一小時(shí)40Hz頻率的γ波刺激后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠海馬腦區(qū)中的β樣淀粉蛋白水平下降了40%至50%。但是以20-80Hz間其他頻率進(jìn)行刺激未能產(chǎn)生上述效應(yīng)。
特定頻率LED光照使γ波增強(qiáng)，β樣淀粉蛋白水平降低
研究人員開始考慮是否非侵入式的技術(shù)也能達(dá)到相同效果。于是他們想到利用外部的燈光刺激大腦內(nèi)產(chǎn)生γ波振蕩。他們構(gòu)建了一個(gè)簡單的設(shè)備——能夠以不同頻率閃爍LED燈。利用該設(shè)備，研究人員發(fā)現(xiàn)，讓阿爾茨海默病發(fā)病極早期的小鼠在40Hz的光照下暴露一小時(shí)后，它們視覺皮層的γ波振蕩增強(qiáng)，β樣淀粉蛋白水平降低一半。然而，在照射結(jié)束后的24小時(shí)之內(nèi)，β樣淀粉蛋白又回到了原始水平。
接下來，研究人員檢測了更長的療程是否可以減少病情更嚴(yán)重的小鼠的β樣淀粉蛋白水平。小鼠在每天治療1小鼠，連續(xù)治療7天之后，斑塊和游離的的淀粉樣蛋白都顯著下降。研究人員目前正在確定這一效應(yīng)能持續(xù)多久。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，γ腦波還能減少阿爾茨海默病另一個(gè)重要的生物標(biāo)志物水平：異常修飾的tau蛋白。這種蛋白能在腦內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。
目前研究人員正在研究光照能否在可以視覺皮層以外的腦區(qū)激發(fā)γ波振蕩，初步數(shù)據(jù)表明這是有可能的。此外，研究人員還在查看β樣淀粉蛋白斑塊的減少對阿爾茨海默病模型小鼠的行為癥狀是否會(huì)產(chǎn)生影響，以及這一技術(shù)對γ腦波損傷相關(guān)的其他神經(jīng)疾病是否有作用。
γ波促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β樣淀粉蛋白
那么，為何激發(fā)γ腦波可以使β樣淀粉蛋白水平降低呢？研究人員進(jìn)一步探究了這背后的生化機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，γ波刺激后，β樣淀粉蛋白生成減少。同時(shí)，γ波振蕩還可以提升大腦內(nèi)的一種免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞對β樣淀粉蛋白的清除能力。小膠質(zhì)細(xì)胞能清理有毒物質(zhì)和細(xì)胞碎片，保持神經(jīng)元的健康。
事實(shí)上，在阿爾茨海默病患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞常常被過度激活，它們促進(jìn)神經(jīng)炎癥，分泌細(xì)胞因子加速神經(jīng)元的死亡。但是，當(dāng)小鼠腦內(nèi)γ波被激活時(shí)，這些小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)上的變化，對β樣淀粉蛋白的清除能力變得更強(qiáng)。這意味著，增強(qiáng)γ波至少通過兩種途徑降低β樣淀粉蛋白水平。一是減少β樣淀粉蛋白的生成，二是增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對β樣淀粉蛋白的清除能力。
該研究小組還對接受治療的小鼠大腦內(nèi)的mRNA進(jìn)行了測序。他們發(fā)現(xiàn)有數(shù)百個(gè)基因表達(dá)水平發(fā)生改變。研究人員接下來將研究這些變化對阿爾茨海默病可能產(chǎn)生的影響。
目前，該實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)與其他研究小組聯(lián)合創(chuàng)辦一家公司，在人類患者中進(jìn)行測試。麻省理工學(xué)院理學(xué)院主任Michael Sipser表示，這項(xiàng)重要的研究成果預(yù)示著理解及治療阿爾茨海默病獲得了重大突破，MIT的科學(xué)家們已經(jīng)為研究該疾病背后的機(jī)制及預(yù)措施開辟了新方向。
